El teniente Gobernador y Capitán General, don Juan Jufré, fundó San Juan de la Frontera el 13 de junio de 1562. La denominó así con el agregado "de la frontera" del nombre San Juan. Esto se debe sin duda alguna, al hecho de haber sido este pueblo, puesto de avanzada de la conquista de Cuyo, el más septentrional en la frontera con el Tucumán.
También se lo denominó San Juan del Pico por referencia al cerro Villicum, testigo de la fundación por el norte. En cuanto a San Juan de Cuyo es la perífrasis más significativa y más precisa: el nombre del fundador y su referencia a la región del país indígena de Cuyo, tierra arenosa, pedregosa o de areniscas.
La toponimia ha servido para reconocer lugares que antiguamente identificaban el asentamiento y además donde se llevaba a cabo cultivos y producción vitivinícola como el asentamiento de la orden de los Jesuitas.
En otros casos sirve para denominar accidentes geográficos, como la referencia al "valle de Ullum, desde el margen del Río hasta topar al Norte contra la Barranca Blanca". Otro valle circundante de la ciudad es el valle "valle de Zonda, en la jurisdicción de San Juan de la otra parte de la cordillera".
También es empleada para identificar a los dominios de los nativos, como es el caso de "Don Francisco Alcani cacique principal del Pueblo de Mogna" hacia 1737. Además para indicar límites, como el reclamo de tierras, ubicadas en los linderos de "Caucete".
Los barrios ya conformados también eran reconocidos, como el de "Pulluta; Puyuta, según la cita de J.L. Espejo, que data de 1590. Se suman las denominaciones de Las Tumanas, estancia; Guanacache, estancia, Chepica, tierras; San Clemente, barrio; Santa Bárbara, barrio; Valle de Ullum, tierras; Niquisanga; La Chimba, paraje; La Chimba; Mogna; Pismanta; Iglesia; Los Patos, valle; Lagunas de Huanacache, paraje; Jáchal, San José de Jáchal, Valdivia, barrio; Bermejo, paraje; Pueblo Viejo; Pedregales del Río, tierras; Zonda, valle.
Las estancias, haciendas de propiedad de los jesuitas, que fueron rematadas eran muy importantes, la Hacienda de San Xavier, y la Hacienda de Puyuta en la Bebida, actualmente perteneciente al Departamento de Rivadavia.
La toponimia hispana que reemplaza en muchos casos a la aborigen, se combinan en el mapa sanjuanino. En zonas donde la presencia indígena era muy numerosa da la impresión que tuvo la posibilidad de permanecer y de imponerse si se quiere a las nuevas denominaciones.
En cuanto a la edificación se siguió el molde de fundación aplicado para toda América, y el centro religioso, la iglesia matriz, y el centro político a través del Cabildo con Plaza Mayor marcaron el punto de partida para que los pobladores se fueran ubicando a su alrededor.
De ésta forma el hombre de aquella época buscaba definir un sitio, a la falda de la "Cordillera nevada", evocarlo, otorgarle una denominación "para que se perpetúe y pueble" y así sentir esta tierra como propia, vivirla, e integrarse a sus condicionantes, mimetizarse con su paisaje.