Creado por Domingo Faustino Sarmiento, la apertura solemne de la escuela fue el 15 de junio de 1862. Nació como Colegio Preparatorio (para la universidad) y en 1864 Mitre lo nombró Colegio Nacional. Desde sus orígenes ocupó el predio actual, aunque el terremoto de 1894 afectó el edificio y provisoriamente la escuela funcionó en Mendoza 29 (vieja numeración). A lo largo de estos 150 años, el colegio fue además un cuartel, una cárcel y un hospital provisorio.