El Museo de la Casa Natal de Domingo Faustino Sarmiento fue fundado para conmemorar el centenario de su natalicio. El 7 de Septiembre de 1910 se promulgó la Ley Nacional Nro: 7062, por la cual se declaraba a la casa del prócer como Monumento Histórico Nacional, autorizaba su compra y la creación de un Museo y Biblioteca sobre la base de la vida y obra de quien fuera presidente de la República Argentina. El 4 de abril de 1911 abre las puertas al público. Desde entonces, por ese lugar, pasaron miles de visitantes, entre ellas presidentes de la Nación, personalidades de la ciencia, escritores y artistas populares reconocidos a nivel nacional e internacional. Con una historia frondosa, las autoridades de este museo tienen previsto conmemorar los cien años con un nutrido calendario de actividades que culminará en abril de 2012.
La historia del museo empieza a tejerse con la promulgación de la ley. Entonces, las sobrinas nietas del prócer, últimas moradoras de la casa, resolvieron vender al Estado la parte que habían heredado de la casa.
El museo se formó con una colección de muebles, libros y enseres de uso personal del prócer y su familia, donados para ese fin. Una vez concretado, se abrieron las puertas al público el 4 de abril de 1911. Tenía 4 habitaciones, en la actualidad son 7.
La casa ha soportado hasta el presente, cuatro grandes terremotos e innumerables sismos. Por esos motivos se reforzaron los cimientos y estructuras del edificio en distintas épocas.
En 1938, en homenaje al cincuentenario del fallecimiento del gran maestro, se efectuaron obras de refacción y consolidación de cimientos. Además, se elevaron los pisos interiores y se colocaron tres escalones en el zaguán de acceso. También se renovó la exposición permanente, con la incorporación de objetos pertenecientes a la colección de la familia Belin Sarmiento.
Uno de los momentos más difíciles que vivió la casa y museo del prócer fue el terremoto de 1944. Debido al sismo, el sector Sur y más antiguo de la casa sufrió graves daños, sin embargo ese mismo año, pudo ser restaurado y reconsolidada su estructura. Por otro lado el sector Norte se destruyó completamente.
Después de este fenómeno, en 1956, en la ciudad de San Juan se realizó un nuevo planeamiento urbano. Entonces la casa quedó fuera de la línea de edificación. De todos modos se respetó su emplazamiento original. Ese mismo año se reconstruyeron las habitaciones del sector norte, se diseñó el patio de homenajes con pisos de laja y muros de piedra, se ejecutaron obras de ornato paisajista, jardines y cierre perimetral con rejas y en el frente se repavimentó un tramo de la calle con piedra bola a la usanza de la época de Sarmiento gobernador.
La casa como museo ingresó al siglo XXI con una renovación acorde a los tiempos de nuevas tecnologías.
En el año 2010, con motivo de celebrarse el Bicentenario de la Patria, el monumento recibió mejoras sustanciales con una renovada puesta de la exposición permanente, que incluye iluminación led interior y exterior especial para museos, tecnología audiovisual e interactiva de última generación y carteles que permiten una mejor comprensión de la visita.
En estos cien años de labor ininterrumpida, al museo le ha permitido convertirse en el centro de convergencia cultural y referente patrimonial de mayor significación histórica, cultural y turística de San Juan.