En 2003 incursionó en la política, armando Compromiso para el Cambio, marca electoral con la que compitió ese año por primera vez por la jefatura de Gobierno porteño. Aunque perdió en balotaje con Aníbal Ibarra, en 2005 ganó la elección parlamentaria porteña (ya con el PRO como partido). En esa ocasión, fue electo diputado nacional. Dos años después se hizo con la Jefatura de Gobierno porteño, ganando el balotaje a Daniel Filmus. En esa ocasión fue Gabriela Michetti la compañera de fórmula de Macri.
Tras un amague en 2011 de lanzarse a la presidencia, eligió jugar por la reelección (que también ganó ante Filmus) y definió en 2013 comenzar un armado territorial a nivel nacional de cara a competir en la carrera presidencial que hoy se define. En 2014 y en forma gradual, el actual jefe de Gobierno porteño cosechó buenos lazos con referentes de la Unión Cívica Radical de todo el país.
"Voy a dejar lo que tengo y lo que no tengo para que los argentinos tengan mejores oportunidades. Los héroes de nuestra patria no son un grupo de iluminados sino que lo somos todos. Cada vez que se emprenda un proyecto, se estará cambiando la vida de los argentinos".